本文作者为首都医科医院张智晓和刘钢，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十一期。
综述目的肺炎链球菌脑膜炎是一种侵袭中枢神经系统，严重的、可危及生命的感染性疾病。因个体间易感性并不相同，肺炎链球菌可能仅在鼻咽部定植，也可能导致其他部位的感染而遗留严重后遗症。
综述方法对近期与肺炎链球菌脑膜炎易感性相关基因单核苷酸多态性的文献进行检索与回顾，总结与肺炎链球菌脑膜炎发病相关的基因多态性。
最新进展先天免疫相关基因的单核苷酸多态性与肺炎链球菌病（包括肺炎链球菌性脑膜炎）的易感性和严重程度相关。研究表明，参与先天免疫细胞信号转导的基因和补体基因的变异与侵袭性肺炎链球菌病具有显著的相关性。
总结未来的研究需选用合适的样本量及试验方法，制定出统一标准对其基因多态性与易感性关系进行研究，找出影响肺炎链球菌脑膜炎易感性的基因位点，进行针对性的干预。
引言
尽管儿童疫苗接种计划和抗生素治疗已经取得了长足的进步，但细菌性脑膜炎（bacterialmeningitis，BM）仍是儿童时期最常见的一种中枢神经系统细菌感染性疾病。
据报告，发达国家BM病死率为4%~10%，而在发展中国家可能更高[1]。引起BM的病原菌有很多种，其中最常见的是肺炎链球菌（streptococcuspneumonia，SP）和脑膜炎奈瑟菌，前者占欧美病例的2/3[2,3]。尽管随着医疗水平的不断进步，肺炎链球菌脑膜炎（pneumococcalmeningitis，PM）的死亡率仍高达16%~37%[2-4]。据估计，30%~52%的幸存者可能发生神经系统后遗症[5,6]，如听力丧失[7]、局灶性神经功能缺陷[8]及认知障碍等，造成严重的疾病负担。
肺炎链球菌经常定植于健康人群的鼻咽部，可以直接播散到邻近黏膜组织，引起感染，如中耳炎、鼻窦炎和肺炎；也有少部分细菌侵入黏膜到达血流引起侵袭性感染，如菌血症、脑膜炎等。从病原体的角度来看，BM发病机制为：①具有致病力的细菌在鼻咽部定植；②细菌成分造成上皮破坏[9,10]，细菌侵入血流并进行复制而引起菌血症；③病原特异性通过血脑屏障（bloodbrainbarrier，BBB）并于蛛网膜下腔复制；④在中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）内，小胶质细胞、星形胶质细胞和其他直接接触脑脊液的非神经结构如树突状细胞、巨噬细胞，均表达病原识别受体，如Toll样受体（toll-likereceptors，TLR）和核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotidebindingoligomerizationdomain，NOD）蛋白。这些模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR）的激活触发细胞内信号传导通路，导致CNS内促炎性细胞因子和趋化因子的转录。细胞因子导致BBB的通透性增加，趋化因子促使炎症细胞从血流迁移到CNS，导致颅内局部炎症反应的增强。其临床结局是脑水肿、颅内高压、脑梗死和神经元损伤[11]。因此，机体感知病原入侵CNS并作出适当应答以控制局部炎症的能力对于杀灭病原至关重要，但同时也可引起几类细胞毒性介质的释放，损伤健康的神经细胞，最终导致不利的临床转归[11]。
肺炎链球菌可能仅在鼻咽部定植而不致病，也可能导致脑膜炎而遗留严重后遗症，其临床经过取决于病原微生物、获得的方式和宿主的免疫反应。先天性免疫是机体最古老的抗感染机制之一，存在于所有多细胞动物中，当病原体入侵机体时，作为第一道防线首先发挥作用。一些遗传关联性研究表明，先天免疫相关基因的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）与肺炎球菌性疾病（包括脑膜炎）的易感性相关[12]。
有关肺炎链球菌感染易感性危险因素的研究报告认为[13]，侵袭性肺炎链球菌病（invasivepneumococcaldisease，IPD）与远处感染灶及免疫缺陷状态（例如脾切除术后，或全身性疾病如癌症、糖尿病，或使用免疫抑制药物等）有关[14]。但是对于大多数患者，感染易感性增加的原因并不明确[15]。越来越多的研究证实，人类基因多态性与疾病易感性之间密切相关[16]。所谓基因多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位点上有两种或两种以上的基因型，它是决定人体对疾病易感性、临床表现多样性及药物治疗反应差异性的重要因素。出现基因多态性的原因可以是SNP、某些高度重复序列（如微卫星序列等）的拷贝数变异等。基因多态性的存在可能使该基因表达的蛋白质浓度出现升高或降低，或者出现功能上的变化[17]。而SNP常见于微生物免疫应答反应相关基因中，理论上可能解释个体易感性差异的部分原因[18]。
近年来，虽然不断有关于SP病多态性的研究发表，但其结果并不一致。因此，本综述拟讨论与PM易感性相关的基因多态性，集中在几个主要的致病步骤：上皮定植与破坏、血流感染、穿过血脑屏障、感染中枢神经系统。
细胞前侵袭及相关基因的SNP
鼻咽部定植和黏膜入侵
鼻咽部携带病菌的无症状患者在临床上最常见，也是IPD流行的主要传染源。婴幼儿和学龄前儿童无症状携带率很高(≥50%)，一般于生后数天就可以收集到病原菌，但高峰年龄往往是2~3岁。随着年龄增长，带菌率逐渐下降[19]，到成人时定植率10%[20]。多数情况下是无症状的定植，可以同时或先后由多个血清型别的菌株定植，也可能持续数周到数月。欧洲和美国人群鼻咽部定植菌的血清型大致相似。血清型6B、14、19F和23F是PM最常见的致病血清型[9]。从无症状定植到发生侵袭性疾病，可能是局部产生的炎性因子引起[21]。
SP为革兰氏阳性菌，其外层的多糖荚膜具有高度的多态性，SP血清型的区分就是以多糖荚膜的抗原性为依据。目前至少已鉴定出93种血清型别[22]。荚膜的主要作用机制是通过逃避吞噬细胞的吞噬作用保护细菌。此外，有文献报告荚膜还能促进肺炎链球菌的定植、限制自我分解和减少细菌暴露于抗生素的几率[23,24]。SP细胞壁由肽聚糖（peptidoglycan，PGN）和脂磷壁酸（lipoteichoicacid，LTA）组成，侵袭宿主时主要作用是参与炎症反应，以及对宿主细胞的黏附。神经氨酸酶A（neuramidinaseA，NanA）和NanB能够裂解糖蛋白和寡糖，通过降低黏膜的黏度而加强肺炎链球菌的定植[25]。
SP免疫球蛋白（Ig）A1蛋白酶能够水解起调理作用的IgA，使SP得以逃避内皮细胞的防御作用[26]。磷酸胆碱（cholinephosphate，ChoP）是SP表面的一种黏附素，介导对血小板活化因子受体（platelet-activatingfactorreceptor，PAF-R）的黏附并激活宿主细胞信号转导[27]。细菌侵入黏膜的能力与黏膜细胞表面的多聚免疫球蛋白受体（polymericimmunoglobulinreceptor，PIgR）和SP的胆碱结合蛋白A（cholinebindingproteinA，CbpA）有关[28]，二者结合促进跨胞作用并增强细菌穿透黏膜的能力。
SP的另一个重要特性是能够产生SP溶血素（pneumolysin，PLY）。PLY与细胞膜表面的胆固醇结合，在细胞膜上形成空洞，造成细胞溶解，促进SP感染的传播。此外在感染早期定植宿主细胞的过程中亦发挥重要作用[29]。
表面活性蛋白A（surfactantproteinA，SP-A）和SP-D属于一类称为凝集素的蛋白质家族，能够对抗鼻咽部和呼吸道定植[30]，可作为模式识别分子，结合细菌的荚膜多糖并激活吞噬作用和炎症反应。
参与上皮黏附基因的SNP
SP毒力因子是其致病的基础，抗SP定植的固有免疫构成了黏膜表面的第一道防线。Lingappa等[31]基于候选基因的研究发现，SP-D的内含子rs和5侧翼区rs的基因变异分别与欧裔和非裔美国人IPD易感性具有显著关联。
侵袭性疾病与补体逃逸
当机体抵抗力下降时，SP将透过黏膜防御体系，从黏附部位下行至肺或者进入血液引起细菌性肺炎，以及败血症、脑膜炎等相关疾病。SP入侵时引起炎性反应的关键刺激是PGN、LTA和PLY[32]，而不是多糖荚膜。多糖荚膜缺少致炎能力，但能够抑制吞噬作用和补体介导的杀菌活性。有研究报告，补体活化的三条途径（经典、替代和凝集素途径）均缺陷的人群更易发生有荚膜细菌的感染。
C-反应蛋白（CRP）能特异性结合SP的Chop，并与补体C1q相互作用而激活补体的经典途径[20]。SP表面蛋白A（pneumococcalsurfaceprotein，PspA）和PspC分别干扰SP与补体C3（经典途径）和H因子（替代途径）的结合而抑制补体的激活[20]。PM动物模型和基因突变致补体缺陷的病例报告均显示补体系统对先天免疫反应的重要性。
补体水平对限制SP在中枢神经系统内过度复制十分重要。Tuomanen等[33]首次证实补体系统在限制PM当中的作用，他们向缺乏C3的家兔脑池内接种SP，发现其细菌滴度比C3充足的对照组要高。Rupprecht等[34]利用补体C1q缺陷（缺乏经典途径）或C3缺陷（缺乏三条途径）的小鼠模型研究得出，补体系统虽然不能杀灭病原体，但能通过三条途径限制PM。C3缺陷导致中枢神经系统炎症反应减弱（表现为中枢神经系统内细菌滴度升高，脑脊液白细胞计数下降）和颅内并发症减少，但同时也导致存活率的下降，考虑可能是由于产生了更为严重的全身性并发症。肺炎链球菌能够激活补体活化的三条途径，但经典途径在肺炎球菌清除中起主要作用。Zwijnenburg等[35]演示了PM大鼠补体激活的经典途径。C1抑制剂能够限制SP在脑内的过度复制，从而减少临床疾病，减轻脑膜炎性渗出，降低颅内促炎性细胞因子和趋化因子的水平。在四个病例报告中，低水平C3与复发性PM有关[36-39]。
补体相关基因的SNP
在感染性疾病中，甘露糖结合凝集素（MBL）或其他凝集素与细菌结合是激活凝集素途径的第一步，随后，MBL与MBL相关的丝氨酸蛋白酶2（MBL-MASP2）结合而导致补体C4和C2的裂解，生成C2aC4b复合物，该复合物能够裂解C3，从而激活共同的补体活化通路[40]。
MBL2基因的3个SNP导致3个变体结构等位基因（蛋白B、C和D），并与MBL浓度降低有关[41]。Roy等[42]报告，携带MBL编码区纯合突变的个体对IPD的易感性增加。相比之下，Kronborg等[43]则发现，MBL的三个等位基因突变与IPD风险增加之间的差异无统计学意义。Moens等[44]也发现其与严重的SP感染的易感性无关，但结合Kronborg的数据，仍发现其增加IPD的风险，差异虽小，但具有统计学意义。重要的是，整合该3项研究数据，会发现病例组等位基因突变发生率显著增加。土耳其的一项小型研究[45]发现，MBL基因的+C＞TSNP可能与儿童化脓性脑膜炎的易感性有关（31例脑脊液结果提示化脓性脑膜炎的儿童，其中4例培养阳性：2例SP，1例脑膜炎奈瑟菌，1例金黄色葡萄球菌）。Brouwer等[46]进行了一项包括例白人患者和例对照的全国性前瞻性队列研究，发现MBL2基因多态性能够影响脑脊液MBL水平，从而大幅度增加肺炎球菌性脑膜炎的风险。他们还进行了一个关于MBL2多态性与侵袭性肺炎球菌病的荟萃分析，其结果显示仍然具有相关性。Valles等[47]还发现，携带2个变体等位基因的患者（无论是变体B，C或D）对肺炎球菌特别是低毒力基因型的感染易感性增加。
Adriani等[18]针对社区获得性细菌性脑膜炎患者，通过对编码补体基因的17个常见SNP进行分型，证明补体C3的rs（ProLeu）与BM易感性降低有关。因此，rsLeu/Leu基因型可能是BM的保护性基因型。但在针对PM或脑膜炎球菌性脑膜炎的亚组分析中，并未确定出显著性关联。
细胞识别与调控及其相关基因的SNP
穿过BBB和CNS内细菌识别
病原识别基因的SNP
细胞因子基因的SNP
总结
（此处内容略，具体请见全文）
（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他寻常性白癜风能治好吗北京中科白殿疯
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