新冠肺炎(COVID-19)触发的细胞因子风暴（CRS）致使严重的器官损害(心血管、肝脏、神经和肾脏损伤)，导致病人器官衰竭和死亡。治疗CRS的方法主要集中在免疫抑制方面。目前IL-6抗体、JAK抑制剂、Bruton‘s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和皮质类固醇已被FDA批准或推荐用于中重度新冠肺炎的CRS紧急治疗。本文就这四大类疗法做一个简单介绍。
IL-6信号和IL-6受体mAbTocilizumab
IL-6是一种多功能促炎性细胞因子，被认为在激活炎症通路中起着关键作用。在COVID-19重症或危重症患者中，存在着过度活跃的炎症免疫反应。
Tocilizumab是一种IL6受体单抗，通过阻断IL-6受体来减轻炎症。Tocilizumab已经被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎(RA)、系统性幼年特发性关节炎(SJIA)、多关节幼年特发性关节炎(PJIA)、巨细胞动脉炎、CRS和系统性硬化症相关性间质肺(SSc-ILD)等适应症。
FDA于年6月21日发布了Tocilizumab的EUA，用于治疗住院的成人和儿童患者(2岁及以上)，这些患者正在接受全身糖皮质激素治疗，需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜氧合。该EUA是基于4项随机对照研究的结果(NCT#、NCT#、NCT#、NCT#)。这些研究评估了Tocilizumab在多名住院患者中对COVID-19的治疗效果。研究结果表明，Tocilizumab可以改善接受皮质类固醇和需要补氧或呼吸支持的患者的预后,而且没有发现Tocilizumab的新安全信号。
JAK-STAT信号和JAK抑制剂
JanusKinase(JAK)-STAT系统参与免疫系统的调节，由3部分组成：受体、JAK和STAT。当感染因子、细胞因子或生长因子与其受体结合后，JAK通过磷酸化激活其下游的STAT家族蛋白，从而促进细胞的增殖、存活和其他生物过程。在这些过程中会产生和释放各种细胞因子和介质，包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6，IL-8、MCP-1等。JAK抑制剂通过阻断JAK/STAT信号转导，从而阻止STAT蛋白的磷酸化，因此，JAK抑制剂介导的炎症抑制可能潜在地降低新冠肺炎患者由SARS-CoV-2引发的CRS的风险。
Tofacitinib
Tofacitinib是FDA于年批准的第一种口服JAK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎(RA)和银屑病关节炎(PSA)和溃疡性结肠炎(UC)适应症。它是一种典型的JAK抑制剂，选择性地靶向JAK1和JAK3，对JAK2和TYK2有适度的活性。FDA于年11月发布了将Tofacitinib或baricitinib与瑞德西韦联合使用治疗新冠肺炎的EUA。在这项双盲、安慰剂对照的STOP-COVID试验中，巴西的名新冠肺炎住院患者被随机分成两组，每天两次口服Tofacitinib10毫克或安慰剂，疗程长达14天(或直到出院)。在新冠肺炎肺炎住院患者中，与安慰剂相比，Tofacitinib在第28天降低了死亡或呼吸衰竭的风险。
Baricitinib
Baricitinib是一种口服JAK抑制剂，选择性地抑制JAK1和JAK2。FDA于年批准将其用于治疗中度至重度风湿性关节炎(RA)的成人患者。Baricitinib已被证明通过抑制JAK1/JAK2来调节下游的炎症反应，尤其是对IL-6诱导的STAT3磷酸化表现出剂量依赖的抑制。它还可能通过抑制AAK1和GAK影响病毒内吞，从而潜在地防止SARS-CoV-2进入并感染易感细胞。总的来说，Baricitinib加标准护理治疗患者的疾病进展频率的减少并不显著，但是这种治疗被发现降低了住院的新冠肺炎患者的死亡风险。因此，FDA已经为需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜氧合的住院成人和2岁或以上儿童患者发放Baricitinib治疗新冠肺炎的EUA。
Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
BTK是一种非受体酪氨酸激酶，连接B细胞受体(BCR)信号、Tolllike受体(TLR)信号和趋化因子受体信号。虽然BCR信号驱动恶性B细胞的增殖，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞，但TLR和趋化因子受体信号与炎症高度相关，因此BTK抑制剂成为新冠肺炎的潜在治疗剂。在过去的十年中，BTK抑制剂越来越多地被用于替代传统化疗方法，尤其是在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的患者中。新冠肺炎患者对SARS-CoV-2导致的CRS的过度反应免疫反应促进了将BTK抑制剂用于治疗中重度新冠肺炎患者的临床研究。这些研究显示，BTK抑制剂在降低因感染而产生的免疫反应的严重性和死亡率方面取得了可喜的结果。
Ibrutinib
Ibrutinib是第一代小分子BTK抑制剂，与蛋白质不可逆结合。FDA批准了其用于治疗CLL、瓦登斯特陆巨球蛋白血症(WM)，以及作为套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性移植物抗宿主病的二线治疗。根据一项小病例研究的结果，人们推测Ibrutinib能够减轻由SARS-CoV-2感染引发的炎症严重程度，从而保护新冠肺炎患者免受肺损伤。
Acalabrutinib
Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，比第一代抑制剂ibrutinib更有选择性和更有效。FDA于年批准Acalabrutinib用于治疗B细胞恶性肿瘤患者。与第一代BTK抑制剂相比，第二代BTK抑制剂显示出更好的药效以及安全性，因为它们选择性更高，对其他激酶的靶外活性更少。年06月05日，来自美国国家癌症研究所的MarkRoschewski等在ScienceImmunology上发表了题为“On
